La modification des lipoprotéines de basse densité (LDL) dans la paroi vasculaire, par oxydation, glycation, glycoxydation ou agrégation, joue un rôle important dans les premières étapes de l’athérogenèse, caractérisées par l’accumulation des cellules spumeuses, la formation des stries lipidiques et la réponse immunitaire pro-inflammatoire. Lors de la progression des lésions d'athérosclérose, les lipides oxydés s’accumulent dans le core nécrotico-lipidique, et participent au développement des plaques vers des stades plus avancés. En effet, les lipides oxydés amplifient la réponse inflammatoire locale, stimulent la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses, la production et le remodelage de la matrice extracellulaire, favorisent l'angiogenèse dans la plaque, induisent des phénomènes d'apoptose et participent au vieillissement vasculaire. Les propriétés des lipides oxydés dépendent de leur concentration, de leur nature (phospholipides oxydés, oxystérols, aldéhydes), de leur captation par des récepteurs scavengers qui diffèrent selon les types cellulaires (CD36, LOX-1, SRA...). Enfin, les lipides oxydés peuvent générer des réponses cellulaires (stress oxydant, sécrétion de protéases, dysfonctions cellulaires, apoptose..) qui peuvent induire une fragilisation des lésions et des phénomènes de rupture ou d'érosion de la plaque, à l'origine d'évènements d'athéro-thrombose.

Notre équipe  "Lipides, Peroxydation, Signalisation dans les pathologies vasculaires" regroupe des chercheurs, des cliniciens et des techniciens dont les expertises complémentaires permettent de mieux comprendre les mécanismes qui participent à la progression et à l'instabilité de la plaque d'athérosclérose, en particulier les facteurs liés à la modification et l'oxydation des LDL. Nos travaux de recherche ont mis en évidence plusieurs aspects des propriétés athérogènes des lipoprotéines et des lipides oxydés. Nous avons élucidé certains mécanismes qui régulent l'équilibre entre les voies de survie et de mort cellulaire, et conditionnent le devenir des cellules vasculaires. Parmi ces voies, on peut citer le rhéostat céramide/sphingosine-1-phosphate qui contribue à la survie et la prolifération des cellules musculaires lisses, et constituerait une voie-clé (avec le VEGF) de la néoangiogenèse, le stress du réticulum endoplasmique qui conditionne la survie cellulaire et contribue à l'apoptose, la dérégulation du calcium cytosolique qui joue un rôle essentiel dans la mort cellulaire induite par les LDL oxydées, les systèmes de défense antioxydants et antiapoptotiques, les voies d'autophagie et de mitophagie impliquées dans la survie et l'efférocytose. La modification par les aldéhydes générés au cours de la peroxydation lipidique, altère progressivement ces fonctions de protection et contribue aux dysfonctions cellulaires et à l'apoptose.

Nos objectifs  sont i/ identifier et caractériser le rôle des lipides oxydés et des LDL modifiées dans le développement des plaques d'athérosclérose, avec des projets plus spécifiquement orientés vers les mécanismes de néoangiogenèse, du vieillissement vasculaire, de la calcification des plaques avancées, le rôle protecteur des voies d'autophagie et de mitophagie, ii) développer des techniques innovantes d’imagerie médicale vasculaire computationnelle de la plaque permettant de visualiser l'hémodynamique vasculaire et les contraintes exercées sur la paroi et iii) identifier des nouveaux biomarqueurs non invasifs de la maladie athéromateuse.

 

Partenariat

ANR, FRM, IDEX Toulouse, Fondation de France, Fédération Française de Cardiologie, Fondation Coeur et Recherche, Sanofi, Pierre Fabre Dermocosmétique, Siemens, Agence de la Biomédecine.