En 2017, le nombre d’individus atteints d’une maladie rénale chronique (MRC), d’une insuffisance rénale aigue (IRA) et ceux placés sous thérapie de remplacement rénal excédait 850 millions au niveau mondial, soit le double des individus atteints de diabète et 20 fois le nombre de d’individus infectés par HIV (Jager KJ, Kidney Int. 2019). L’objectif de notre équipe est de développer une recherche transrationnellebasée sur des questions pertinentes en clinique.

1) Détection précoce et non invasive de la MRC. Les stades tardifs de la MRC sont très difficiles à traiter et le “Saint Graal” reste sa détection précoce car lesmédicaments standard sont alors en général assez efficaces pour retarder la progression de la maladie. Chez l’enfant, la MRC est fréquemment liée à des anomalies du développement rénal, alors que chez l’adulte elle est essentiellement la conséquence du diabète et du vieillissement. Chez l’adulte, notre approche consisteà identifier des biomarqueurs précoces non invasifs (urine/sang) de la MRC à l’aide d’approches « omiques ». Dans la population néonatale / pédiatrique, nous analysons le liquide amniotique et l'urine foetale et recherchons des biomarqueurs d'insuffisance rénale grave précoce. Notre objectif ultime est de proposer des tests de détection précoce de la MRC pour la clinique. Pour atteindre ces objectifs, nous avons à l’heure accès à plusieurs milliers d’échantillons de patients adultes et pédiatriques.

2) Détection précoce de l’IRA et améliorer son traitement. L’IRA est une complication fréquente chez les patients hospitalisés. Elle est associée à un sur-risque de mortalité précoce et tardive, ainsi qu’au développement d’une MRC chez les survivants. L’absence de facteurs prédictifs du développement d’une IRA (avant l’agression rénale) et de biomarqueurs précoces et robustes d’IRA constituée (4 à 6 heures après l’agression) ne permettent pas de stratifier les patients en amont ou immédiatement après une agression rénale et selon le risque d’IRA. Il est donc primordial d’améliorer cette stratification (en particulier pré-agression) afin de personnaliser la prise en charge et proposer un traitement spécifique uniquement aux patients à risque de ou développant une IRA. Ceci permettra également d’identifier plus facilement de nouveaux traitements de l’IRA en utilisant cette stratification pour réduire le nombre de malade à inclure dans les études cliniques interventionnelles. Elle permettra enfin d’identifier un panel de biomarqueurs utilisables chez l’homme ou chez l’animal pour favoriser la transférabilité d’une molécule de l’animal à l’homme.

3) Réduire les complications cardiovasculaires. La MRC est associée à un risque de mortalité cardiovasculaire (CV) très élevé. Les mécanismes des complications cardiovasculaires de la MRC sont toutefois atypiques et de ce fait encore mal connus. En particulier, les plaques d’athérome chez les patients MRC sont définies par le développement aberrant de vaisseaux sanguins fragilisés et de micro-calcifications. De plus, les lésions cardiovasculaires apparaissent de manière silencieuse et leur détection ne se fait généralement qu'à un stade trop avancé, au moment de la survenue d’un accident CV. Il est donc primordial de mieux comprendre la physiopathologie des complications CV, mais également d’identifier précocement les patients MRC à risque de complications CV afin de favoriser leur prise en charge et d’individualiser leur suivi médical. Cette recherche devrait permettre d’améliorer la qualité de vie des nombreuses personnes atteintes de MRC, permettant notamment aux personnes âgées fortement touchées par cette pathologie, de mieux vieillir.

Focus sur les omiques Nous recherches s’appuient pour une grande partie sur des données obtenues par les approches omiques car il a été montré que les pathologies complexes, comme les néphropathies, ne peuvent pas être décrites par un ou deux marqueurs. Nous travaillons donc vers la détection des signatures moléculaires qui peuvent être mono-omique (Decramer et al., Nat Med 2006 ; Klein et al., Sci Transl Med 2013) ou multi-omique pour encore améliorer la description de cette pathologie complexe. Ces approches omiques servent également à : i) la découverte des nouvelles drogues par repositionnement moléculaire comme nous avons récemment montré (Schanstra et al., JCI-Insight 2019) ; ii) améliorer le transfert des observations précliniques en clinique par la génération des signatures non-invasives humanisés chez l’animal (Klein et al., Kidney Int 2016) ; iii) identifier des nouvelles cibles à la fois dans le domaine de complications cardiovasculaires et dans le développement rénal.

Humanization

Retombées Attendues

- Les tests diagnostiques non-invasifs permettant le dépistage précoce des maladies rénales, sa progression et ses complications.

- Cibles spécifiques (médicaments) et prise en charge adapté pour prévenir le développement et les complications des maladies rénales.