Membres de l'équipe

MARTINEZ
Laurent
(DR2)

MARTINEZ Laurent (DR2)

laurent.martinez@inserm.fr

05 31 22 41 47

LAFFARGUE
Muriel
(DR2)

LAFFARGUE Muriel (DR2)

muriel.laffargue@inserm.fr

+(33)0531224146

NAJIB
Souad
(CRCN)

NAJIB Souad (CRCN)

souad.najib@inserm.fr

05 31 22 40 82

RAMEL
Damien
(CRCN)

RAMEL Damien (CRCN)

damien.ramel@inserm.fr

+(33)531224145

GAYRAL
Stephanie
(CRCN)

GAYRAL Stephanie (CRCN)

stephanie.gayral@inserm.fr

+(33)531224145

CABOU
Cendrine
(MCU)

CABOU Cendrine (MCU)

cendrine.cabou@inserm.fr

PERRET
Bertrand
(PU-PH)

PERRET Bertrand (PU-PH)

bertrand.perret@inserm.fr

GENOUX
Annelise
(MCU/PH)

GENOUX Annelise (MCU/PH)

annelise.genoux@inserm.fr

05 31 22 40 82

VERDIER
Celine
(PH)

VERDIER Celine (PH)

DUPARC
Thibaut
(Post-doc)

DUPARC Thibaut (Post-doc)

thibaut.duparc@inserm.fr

05 31 22 40 82

GORE
Emilia
(Post-doc)

GORE Emilia (Post-doc)

SOLINHAC
Romain
(Post-doc)

SOLINHAC Romain (Post-doc)

romain.solinhac@inserm.fr

WAHART
Amandine
(Post-doc)

WAHART Amandine (Post-doc)

amandine.wahart@inserm.fr

+(33)0531224145

BEUZELIN
Diane
(Lifesearch)

BEUZELIN Diane (Lifesearch)

diane.beuzelin@inserm.fr

05 31 22 41 44

GHEZALI
Lamia
(Lifesearch)

GHEZALI Lamia (Lifesearch)

lamia.ghezali@inserm.fr

05 31 22 41 44

TRENTESEAUX
Charlotte
(Lifesearch)

TRENTESEAUX Charlotte (Lifesearch)

charlotte.trenteseaux@inserm.fr

05 31 22 41 44

FAY
Alexis
(IE)

FAY Alexis (IE)

COMBES
Guillaume
(AI)

COMBES Guillaume (AI)

guillaume.combes@inserm.fr

MALET
Nicole
(TN)

MALET Nicole (TN)

nicole.malet@inserm.fr

MERIAN
Jules
(Doctorant)

MERIAN Jules (Doctorant)

jules.merian@inserm.fr

05 31 22 40 82

GRZESIAK
Lucile
(Doctorant)

GRZESIAK Lucile (Doctorant)

lucile.grzesiak@inserm.fr

+33531224144

SARTHOU
Marie-Kerguelen
(Doctorant)

SARTHOU Marie-Kerguelen (Doctorant)

marie-kerguelen.sarthou@inserm.fr

+33531224144

CAVALERIE
Hugo
(M2R)

CAVALERIE Hugo (M2R)

CARNERERO
Irene
(Erasmus)

CARNERERO Irene (Erasmus)

Lipoprotéines de Haute Densité (HDL) et signalisation des PI3K dans l'athérosclérose

L'athérosclérose est initiée par une dysfonction endothéliale qui va conduire à une accumulation de lipides, principalement de cholestérol, au sein de la paroi vasculaire, associée à un défaut d'épuration de ce cholestérol excédentaire via les Lipoprotéines de Haute Densité (HDL). Ce dépôt lipidique aboutit à des phénomènes inflammatoires et fibroprolifératifs conduisant à la formation d'une plaque d'athérome. Lorsque la plaque se rompt, il se forme un thrombus responsable des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux ou des ischémies aigues du membre inférieur en fonction de sa localisation. Le traitement de référence consiste à réaliser une angioplastie avec pose d’endoprothèse artérielle (stent) qui rétablie le flux artériel mais qui occasionne également des lésions qui peuvent avoir des conséquences délétères à plus long terme.

Les travaux de notre équipe s’articulent autour de 2 axes de recherche ayant pour objectif commun de déterminer des cibles thérapeutiques dans la prévention et le traitement de l'athérosclérose et de ses complications.

Axe 1 :  HDL et les maladies cardiovasculaires : des mécanismes cellulaires et moléculaires aux modèles pré-cliniques et à l'investigation clinique.

Malgré des progrès considérables dans leur prévention et traitement, les maladies coronariennes, restent la cause la plus fréquente de décès (50% en Europe). Les mesures préventives et thérapeutiques actuelles, notamment l'abaissement des lipoprotéines de basse densité (LDL) et de la pression artérielle peuvent les réduire d’environ 30%. Pour les 70% restants, il n’y a d’espoir que dans l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce contexte, les lipoprotéines de haute densité (HDL), dont les propriétés athéroprotectrices ont été appuyées par la recherche épidémiologique, clinique et fondamentale, représentent une cible intéressante pour des traitements qui permettront de réduire la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire.

L’effet athéroprotecteur des HDL est principalement attribué à leur rôle dans le transport inverse du cholestérol, un processus par lequel les particules HDL éliminent le cholestérol excédentaire des cellules spumeuses des lésions d’athérosclérose et le ramène vers le foie pour être excréter dans la bile. Toutefois, les HDL exercent aussi des effets anti-inflammatoires, anti-thrombotiques, anti-oxydants et cytoprotecteurs sur le système vasculaire.

Cependant, les HDL ne constituent pas une cible facile, principalement du fait que leurs fonctions athéroprotectrices sont davantage déterminées par la qualité des particules HDL plutôt que la quantité de HDL-cholestérol. Par conséquent, les thérapies HDL qui réduisent le risque cardiovasculaire ne sont toujours pas disponibles.

Ainsi, il existe un enjeu majeur de santé publique et un intérêt économique et sociétal pour :

i. La meilleure caractérisation des partenaires cellulaires et moléculaires impliqués dans les fonctions des HDL, afin de développer de nouveaux médicaments capables de cibler des mécanismes spécifiques plutôt que d'augmenter les taux de HDL-cholestérol.

ii. Identifier de nouveaux biomarqueurs associés aux HDL et mieux pertinents que le taux de HDL-cholestérol dans l’évaluation du risque cardiovasculaire (diagnostic et pronostic).

Dans ce contexte, l’équipe de recherche a précédemment identifié un récepteur à l’apoA-I (protéine majoritaire des HDL), appelé ecto-F1-ATPase, dont l’activité, lorsqu’elle est couplée à des récepteurs purinergiques P2Ys, participe aux fonctions métaboliques et vasculaires des HDL. De plus, la pertinence clinique de cet axe F1-ATPase / P2Ys a été confirmée par l'identification dans le sérum humain d’un l'inhibiteur de l’ecto-F1-ATPase (IF1) comme étant un déterminant indépendant du HDL-C et du risque de maladie coronarienne.

Nous proposons maintenant d'étudier cet axe F1-ATPase / P2Ys, en allant des mécanismes cellulaires et moléculaires (1), à des modèles pré-cliniques (2), jusqu’à la recherche de biomarqueurs (3). Plus précisément, nous voulons :

1. Identifier les voies et les régulateurs qui contribuent à l’adressage de la F1-ATPase de la mitochondrie à la membrane plasmique ainsi que les voies de signalisation déclenchées par l'interaction de l'apoA-I avec l’ecto-F1-ATPase.

2. Etudier la pertinence physiopathologique de l'axe F1-ATPase / P2Y dans les fonctions athéroprotectrices de HDL, en particulier le transport inverse du cholestérol et la protection endothéliale. Pour cela, nous utiliserons des outils originaux développés au sein de l’équipe tels que des modèles animaux précliniques et des molécules pharmacologiques ciblant spécifiquement l’axe F1-ATPase / P2Y.

3. Evaluer de nouveaux biomarqueurs associés aux fonctions athéroprotectrices des HDL, tel que IF1, dans le diagnostic et pronostic des maladies coronariennes.

Ainsi, cet axe de recherche a le potentiel de co-développer une nouvelle thérapie contre les maladies cardiovasculaires et un test de diagnostic compagnon. Il va de ce fait permettre une réévaluation biologique et clinique de la stratégie thérapeutique optimale pour cibler le HDL, avec pour but ultime de proposer une approche théranostique dans le diagnostic / pronostic, la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires.

Axe 2 :  Phosphoinositide 3-kinase et pathologies artérielles: Mécanismes moléculaires et cellulaires mis en jeu et nouvelles approches thérapeutiques.

Les phosphoinositides 3-kinases jouent des rôles clés dans de nombreux processus biologiques conduisant notamment au développement de pathologies vasculaires. Cette famille de protéine suscite un intérêt croissant ces dernières années, dû notamment au développement d'inhibiteurs spécifiques de certaines isoformes. En effet cette famille de protéine comprend à l'heure actuelle 8 membres dont les fonctions semblent bien spécifiques et non redondantes. En effet, alors que les PI3K de classe IA contrôlent des réponses cellulaires notamment impliquées dans la survie via Akt ainsi que dans l’inhibition de l’autophagie via mTOR, la classe III (Vps34) est un acteur majeur du trafic intra-cellulaire et de l’activation de l’autophagie. Ainsi, les PI3K représentent des cibles thérapeutiques potentielles en particulier dans les cellules vasculaires. 

Nos projets se proposent, à travers l'étude de certaines de ces isoformes de mettre à jour des mécanismes moléculaires susceptibles de conduire à un à un dysfonctionnement ou à une exacerbation des signaux mis en jeu après une agression artérielle qu'elle soit mécanique et/ou oxydative entrainant le développement de pathologies cardiovasculaires. Nos travaux s’articulent autour de trois axes principaux :

1- Étude des mécanismes impliqués dans l’homéostasie endothéliale et particulier du rôle de la PI3K de classe II dans le cil primaire et l’autophagie.

2 - Étude du rôle des PI3K de classe I dans les Cellules Musculaires Lisses en contexte métabolique perturbé.

3 - Évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant PI3K/mTOR dans les traitements des populations à haut risque cardiovasculaire.

En utilisant des modèles de culture primaire mais également des modèles physiopathologiques de lésions artérielles développés au laboratoire, nos projets de recherche visent à identifier de nouveaux mécanismes conduisant à la pathologie. La validation thérapeutique de nos travaux est rendue possible grâce à une collaboration étroite avec le service de cardiologie interventionnelle nous permettant ainsi de mettre à profit les résultats de nos études.

Alliant mécanismes fondamentaux et physiopathologie, les projets de cet axe de recherche ont pour ambition de mieux comprendre les réponses cellulaires impliquées dans l'athérosclérose et ses complications dans le but de proposer de nouvelles approches thérapeutiques en pathologie cardiovasculaire.

Les projets de l'équipe sont financés par le reseau européen de recherche sur les maladies cardiovasculaire (ERA-CVD- PROACT), le Fond Européen de Développement Régional (FEDER - Projet THERANOVASC et REGEN-EVE), la Région Occitanie (Projets THERANOVASC , HEPATOCARE et REGEN-EVE), la Fondation de France (FDF), lla fédération francaise de cardiologie , la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) et l’Agence Nationale de la Recherche (ANR).

oc 1810 ComarquageFE UE REG FederVect

Le projet THERANOVASC (Resp. Scientifique: L.Martinez) vise une preuve de concept d'un produit de thérapie cellulaire des maladies cardiovasculaires, avec l'étude d'une nouvelle classe de molécule favorisant la régénération de l'endothélium vasculaire. Le projet THERANOVASC est cofinancé par le Fond Européen de Développement Régional (FEDER), la Région Occitanie et la société Lifesearch SAS.