Équipe F. Lezoualch / J. Mialet

SIGNALING AND PATHOPHYSIOLOGY OF HEART FAILURE AND AGING

Notre équipe associe des chercheurs et des cliniciens dont l’intérêt commun est de comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l’insuffisance cardiaque (IC). L’objectif final est d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir ou freiner la progression de l’IC.

L’Équipe

 
Tous / AllResponsableChercheurs et enseignants chercheursCliniciensPost-doctorantsÉtudiantsITA
Responsable d'équipe

Frank LEZOUALC’H

Co-responsable d'équipe / Chercheuse

Jeanne MIALET-PEREZ

Enseignante-Chercheuse

Caroline CONTE

Enseignant-Chercheur

Yannis SAINTE-MARIE

Bertrand MARCHEIX
Clinicien

Bertrand MARCHEIX

Clinicien

Clément DELMAS

Clinicien

Olivier LAIREZ

Jean PORTERIE
Clinicien

Jean PORTERIE

Post-doctorant

Yohan SANTIN

Post-doctorante

Karina FORMOSO

Post-doctorant

Maximin DETRAIT

Doctorante

Jessica RESTA

Dorian BERGONNIER
Assistant ingénieur

Dorian BERGONNIER

Responsable d'équipe

Frank LEZOUALC’H

Directeur de recherche (DR1) à L’INSERM

Frank Lezoualc’h est expert de l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques contre l’insuffi-sance cardiaque. Il a contribué à la caractérisation fonctionnelle des protéines AMP cycliques Epac et Carabine dans les maladies cardiaques. Les travaux de son groupe ont permis d’identifier des inhibiteurs pharmacologiques d’Epac1 et leur utilisation potentielle comme molécules thérapeutiques dans plusieurs maladies.

Cheminement de carrière

Frank Lezoualc’h a obtenu son doctorat en endocrinologie moléculaire à l’Université Pierre & Ma-rie Curie, Paris en 1995. Après un post-doctorat à l’Institut Max-Planck de Munich, il a développé son propre groupe de recherche en cardiologie moléculaire à l’Inserm, Université Paris-Saclay en 2000. Il rejoint l’I2MC de Toulouse en 2010 en tant que directeur de recherche à l’Inserm et chef d’équipe.

Domaine d’expertise  

Signalisation, remodelage cardiaque, maladies cardiovasculaires, innovation thérapeutique

Co-responsable d'équipe / Chercheuse

Jeanne MIALET-PEREZ

CRCN (chargé de recherche classe normale) à L’INSERM

Jeanne Mialet-Perez travaille dans le domaine du vieillissement cardiaque et des pathologies as-sociées à l’âge. Elle est spécialisée dans l’étude de la signalisation liée au stress oxydant dans les cardiomyocytes telle que l’autophagie, l’apoptose et la sénescence. Elle a contribué à mieux comprendre le rôle des enzymes mitochondriales, les monoamine oxydases, dans l’insuffisance cardiaque.

Cheminement de carrière
Jeanne Mialet-Perez a obtenu son doctorat en Endocrinologie à l’Université de Paris, France, en 2002. Après une expérience postdoctorale à l’Université de Cincinnati, (Ohio, USA) en 2002-2005 en “Génétique des maladies cardiovasculaires”, elle a rejoint l’institut I2MC de Toulouse où elle a été recrutée en tant que “Chargée de recherche” à l’INSERM.

Domaine d’expertise  
Stress oxydant, Fonction mitochondriale, Autophagie, Vieillissement, Senescence.

Enseignante-Chercheuse

Caroline CONTE

Maître de conférence en Biologie moléculaire, Université Toulouse III

Caroline Conte s’intéresse aux mécanismes épigénétiques impliqués dans la reprogrammation génique induite par le stress cardiaque. Ces travaux ont pour objectif d’identifier de nouveaux acteurs moléculaires de l’insuffisance cardiaque.

Cheminement de carrière

Caroline Conte a obtenu son doctorat en Biologie Moléculaire et Cellulaire à l’Université d’Auvergne, France, en 2001. Elle a ensuite réalisé un stage post-doctoral à Bâle en Suisse au sein du département de recherche préclinique de Hoffmann-La Roche avant d’être recrutée d’abord en tant que chercheur junior à l’Inserm en 2005 puis en tant qu’enseignant-chercheur en biologie moléculaire au sein de l’université Toulouse III en 2009. Elle a rejoint l’2MC en 2014.

Domaine d’expertise  

Mécanismes de régulation de l’expression des gènes (transcription/traduction) dans différents contextes (cardiologie, immunologie, angiogenèse), Vectorologie.

Enseignant-Chercheur

Yannis SAINTE-MARIE

Maitre de conférence de Physiologie à la faculté des sciences pharmaceutiques, Toulouse

YANNIS SAINTE-MARIE caractérise, dans des modèles précliniques de diverses pathologies cardiaques, l’impact fonctionnel des protéines de signalisation identifiés par l’équipe comme cible thérapeutique potentielle.

Cheminement de carrière

YANNIS SAINTE-MARIE a obtenu son doctorat en biologie de l’Université Paris VII, France, en 2006 pour ses travaux sur le rôle du récepteur de l’aldostérone dans des tissus cibles non classiques. Après un postdoctorat à Paris sur les acteurs moléculaires de l’insuffisance et des arythmies cardiaques, il a été recruté comme MCU de Physiologie à la faculté des sciences pharmaceutiques.

Domaine d’expertise  

Physiopathologie cardiaque, Animaux modèles.

Clinicien

Bertrand MARCHEIX

Clinicien

Clément DELMAS

Clinicien

Olivier LAIREZ

Clinicien

Jean PORTERIE

Post-doctorant

Yohan SANTIN

Chercheur post-doctorant

Yohan Santin travaille dans l’équipe en tant que chercheur post-doctorant dans le domaine de la cardiotoxicité des anthracyclines et dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Il est également impliqué dans le projet régional/européen INSPIRE, où il travaille en tant que “Project Manager”.

Cheminement de carrière
Yohan Santin a obtenu son doctorat en pharmacologie de l’Université Paul Sabatier, Toulouse, France, en 2019. Ses travaux visaient à comprendre le rôle du stress oxydant mitochondrial dans l’apparition de l’insuffisance cardiaque post-infarctus.

Domaine d’expertise 
Stress oxydant, Fonction mitochondriale, Autophagie, Vieillissement.

Post-doctorante

Karina FORMOSO

Chercheuse post-doctorante

Karina Formoso est actuellement impliquée dans un projet qui vise à déterminer les voies molécu-laires sous-jacentes au vieillissement cardiaque, en particulier la sénescence. Elle évalue également le rôle de la protéine EPAC1 en physiopathologie cardiaque.

Cheminement de carrière
Karina Formoso a obtenu son doctorat en biologie moléculaire et biotechnologie à l’Université nationale de San Martin, en Argentine, en 2016. Après, elle a rejoint le groupe du professeur Lutz Birnbaumer à l’Université catholique d’Argentine en tant que chercheuse post-doctorante.

Domaine d’expertise
Vieillissement, sénescence, signalisation cellulaire.

Post-doctorant

Maximin DETRAIT

Chercheur post-doctorant

Maximin Détrait travaille dans l’équipe en tant que chercheur post-doctorant dans le domaine des maladies cardiovasculaire. Il étudie particulièrement la signalisation de l’AMP cyclique, les partenaires d’Epac1 via entres autres l’utilisation de techniques omiques.

Cheminement de carrière
Maximin Détrait a obtenu son doctorat en physiologie – physiopathologies -pharmacologie de l’Université Grenoble Alpes, France, en 2020. Ses travaux visaient à comprendre l’impact de l’activité sympathique cardiaque induite par l’hypoxie intermittente dans l’aggravation de la cardio-pathie ischémique.

Domaine d’expertise  
Cardiopathie ischémique, remodelage cardiaque, activité sympathique, homéostasie calcique.

Doctorante

Jessica RESTA

Doctorante

Jessica Resta travaille dans le domaine du cancer de la vessie. Son projet de thèse est réalisé en collaboration avec Urosphère et ses travaux sont impliqués dans l’évaluation de l’effet thérapeutique d’inhibiteurs de MAOs capables d’interférer avec l’activité enzy-matique dans la lignée cellulaire tumorale de rat AY27.

Career path
Jessica Resta a obtenu son master II en Sciences Biologiques à l’Université de Milan, Italie, en 2018. Le sujet d’étude était la modification de la différenciation pro-angiogénique dans les cellules CD34+ par des mécanismes épigénétiques suite à une exposition élevée au glucose. En 2019 elle a débuté le parcours de Thèse à l’université Paul Sabatier, Toulouse, France, en collaboration avec l’entreprise Urosphère. Ses travaux ont comme objectif la compréhension du rôle des mo-noamines oxydases dans les maladies chroniques associées au vieillissement.

Main domains of expertise
Cancer de la Vessie, Stress oxydant, Fonction mitochondriale, Vieillissement.

Assistant ingénieur

Dorian BERGONNIER

Assistant ingénieur (CDD)

Dorian Bergonnier travaille comme ingénieur assistant et collabore à de nombreux projets de l’équipe. Parmi eux, il participe à l’étude du rôle de l’EPAC1 dans les pathologies cardiaques et à la caractérisation moléculaire d’outils pharmacologiques pour moduler l’activité d’EPAC.

Cheminement de carrière
Dorian Bergonnier à obtenu un master en physiopathologie à L’université Paul Sabatier, Tou-louse, France en 2020. Après avoir travaillé sur le plateau de protéomique WE-MET, Il à intégré l’équipe en novembre 2020 et occupe le poste d’assistant ingénieur.

Domaine d’expertise  
Vieillissement, biochimie, culture cellulaire et techniques générales de biologie moléculaire.

Voies de signalisation impliquées dans l’insuffisance cardiaque et le vieillissement

Nous avons identifié de nouveaux acteurs moléculaires impliqués dans l’insuffisance cardiaque (IC) et le vieillissement. Notre objectif est maintenant de disséquer le signalosome de ces protéines (Epac/Carabin/MAO-A) afin de mieux comprendre comment elles influencent le devenir cellulaire. Nous analysons leurs événements moléculaires dans différents compartiments du cardiomyocyte et déterminons leurs gènes cibles. Notre approche est pluridisciplinaire : nous recherchons des modulateurs pharmacologiques de ces cibles thérapeutiques et développons des modèles d’IC.

THERAPIES CARDIAQUES CIBLANT EPAC 1

Karina Formoso, Maximin Détrait, Olivier Lairez, Clément Delmas , Dorian Bergonnier, Frank Le-zoualc’h

Nous avons démontré que l’inhibition génétique de Epac1 est cardioprotectrice dans diverses conditions de stress cardiaque telles que l’ischémie myocardique. L’inhibition pharmacologique de Epac1 pourrait donc être bénéfique pour le traitement des maladies cardiaques. Pour tester cette hypothèse, nous avons établi divers tests fonctionnels et isolé, par des tests de criblage moléculaire à haut débit et virtuels, les 2 premières familles d’inhibiteurs pharmacologiques et sélectifs de Epac1. La première génération d’inhibiteur nommée CE3F4 est une tétrahydroquino-léine et se comporte comme un inhibiteur non compétitif. La deuxième génération d’inhibiteur est une sous-famille de la thiéno[2,3-b]pyridine et est nommée AM-. Cette nouvelle famille de molé-cule bloque l’activité de Epac1 à la fois in vitro et in vivo. Nous étudions actuellement les effets de l’AM- et du CE3F4 dans divers modèles expérimentaux de maladies cardiaques afin de tester l’efficacité thérapeutique de l’inhibition de l’activité de cette protéine.

DEVELOPPEMENT DE NANOPARTICULES POUR CONTRER L’INSUFFISANCE CARDIAQUE

Yohan Santin, Maximin Détrait, Jessica Resta, Frank lezoualc’h, Jeanne Mialet-Perez

De nombreuses études ont montré que la dysfonction de l’autophagie, un processus dynamique permettant d’éliminer les composants intracellulaires endommagés, jouait un rôle important dans la mise en place de l’Insuffisance Cardiaque. Ainsi, une amélioration de l’autophagie pourrait con-trer la mort des cardiomyocytes et ainsi contribuer à lutter contre la dysfonction contractile du coeur. Nous développons des nanoparticules visant à rétablir l’autophagie en agissant spécifi-quement sur les lysosomes. Les lysosomes sont des structures cellulaires qui dégradent le ma-tériel endommagé permettant son élimination ou son recyclage. Nous avons montré une bonne efficacité de ces nanoparticules pour protéger les cellules cardiaques de la mort induite par diffé-rents agents de stress. Les nanoparticules sont actuellement évaluées pour leur capacité à limi-ter le développement de l’insuffisance cardiaque.

CARACTERISATION FONCTIONNELLE DE NOUVELLES CIBLES EPIGENETIQUES

 

Loubna Kehal, Dorian Bergonnier, Yannis Sainte-Marie, Olivier Lairez, Frank Lezoualc’h, Caro-line Conte

Les marqueurs épigénétiques sont récemment apparus comme des éléments clés dans le déve-loppement des maladies cardiovasculaires, suggérant que les modificateurs de la chromatine peuvent représenter des cibles prometteuses pour le développement de nouvelles thérapies. L’hypertrophie cardiaque, étape précoce dans l’évolution clinique de l’insuffisance cardiaque, est mise en place en réponse à l’activation de diverses voies de signalisation qui activent un pro-gramme génique caractérisé par la ré-expression de certains gènes fœtaux et la répression de gènes spécifiques des cardiomyocytes matures. Bien que les données montrent une signature épigénétique spécifique dans les cardiomyocytes hypertrophiques, les liens entre les voies de signalisation bien caractérisées et les modifications épigénétiques sont encore mal compris. Nous nous intéressons à deux enzymes épigénétiques modifiant les profils de méthylation des histones dans les cardiomyocytes en réponse au stress cardiaque. Nous cherchons à com-prendre d’une part le rôle de ces enzymes dans l’activation du programme génique hypertro-phique et d’autre part, les mécanismes régulant leur activité et leur recrutement en réponse au stress cardiaque.

publications


Mitochondrial 4-HNE derived from MAO-A promotes mitoCa2+ overload in chronic post-ischemic cardiac remodelling.  
Santin Y, Fazal L, Sainte-Marie Y, Sicard P, Maggiorani D, Tortosa F, Yücel Yücel Y, Teyssedre L, Rouquette J, Marcellin M, Vindis C, Shih JC, Lairez O, Burlet-Schiltz O, Parini A, Lezoualc’h F and Mialet-Perez J.
. Cell Death and Differentiation (2020).
. Pubmed

Rational re-design of Monoamine Oxidase A into a dehydrogenase to probe ROS in cardiac ageing. 
Giacinto Iacovino L, Manzella N, Resta J, Vanoni MA, Rotilio Laura, Pisani L, Edmondson DE, Pa-rini A, Mattevi A, Mialet-Perez J, Binda C.
ACS Chem Biol (2020) . Pubmed

Identification of a pharmacological inhibitor of Epac1 that protects the heart against acute and chronic models of cardiac stress. .
Laudette M, Coluccia A, Sainte-Marie Y, Solari A, Fazal L, Sicard P, Silvestri R, Mialet-Perez J, Pons S, Ghaleh B, Blondeau JP, Lezoualc’h F.
Cardiovasc Res. (2019). Pubmed

Monoamine oxidase-A is a novel driver of stress-induced premature senescence through inhibi-tion of parkin-mediated mitophagy.
Manzella N, Santin Y, Maggiorani D, Martini H, Douin-Echinard V, Passos JF, Lezoualc’h F, Binda C, Parini A and Mialet-Perez J.
. Aging Cell (2018). .
Pubmed

The multifunctional mitochondrial Epac1 controls myocardial cell death
Fazal L, Laudette M, Paula-Gomes S, Pons S, Conte C, Tortosa F, Sicard P, Sainte-Marie Y, Bis-serier M, Lairez O, Lucas A, Roy J, Ghaleh B, Fauconnier J, Mialet-Perez J, Lezoualc’h F.
Circ Res (2017) . Pubmed

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