Membres de l'équipe

Arnal
Jean-François
(PU-PH)

Arnal Jean-François (PU-PH)

Gourdy
Pierre
(PU-PH)

Gourdy Pierre (PU-PH)

Lenfant
Françoise
(DR2)

Lenfant Françoise (DR2)

Laurell
Henrik
(CR1)

Laurell Henrik (CR1)

Fontaine
Coralie
(CR1)

Fontaine Coralie (CR1)

Valera
Marie
(MCU-PH)

Valera Marie (MCU-PH)

Noirrit
Emmanuelle
(MCU-PH)

Noirrit Emmanuelle (MCU-PH)

Tremollières
Florence
(MCU-PH)

Tremollières Florence (MCU-PH)

Brouchet
Laurent
(PU-PH)

Brouchet Laurent (PU-PH)

Game
Xavier
(PU-PH)

Game Xavier (PU-PH)

Fouque
Marie-José
(Techn)

Fouque Marie-José (Techn)

Boudou
Frédéric
(Techn)

Boudou Frédéric (Techn)

Buscato
Mélissa
(Techn)

Buscato Mélissa (Techn)

Gagnac
Laurine
(Doc)

Gagnac Laurine (Doc)

Guillaume
Maeva
(AHU)

Guillaume Maeva (AHU)

Zahreddine
Rana
(Doc)

Zahreddine Rana (Doc)

Montagner
Alexandra
(Post-Doc)

Montagner Alexandra (Post-Doc)

Vinel
Alexia
(AHU)

Vinel Alexia (AHU)

Smati-Grangeon
Sarra
(Doc)

Smati-Grangeon Sarra (Doc)

Optimisation de la modulation du Récepteur des Oestrogènes en médecine

L'espérance de vie des femmes est passée de 48 ans à plus de 80 ans en un siècle. L'arrêt de la production endogène d'œstrogènes à la ménopause (51 ans en moyenne) entraîne souvent un cortège de troubles fonctionnels (impactant la qualité de vie) et une moindre protection artérielle, métabolique et osseuse. Le traitement hormonal (TH) de la ménopause est donc un défi relativement récent, dont le rapport bénéfice/risque a été remis en cause à la suite de l'étude américaine Women Health Initiative réalisée chez des patientes en période largement post-ménopausique.

Ces 15 dernières années, le programme de recherche de notre équipe a consisté à : 1) comprendre les effets protecteurs du 17- estradiol (E2) vis-à-vis du développement de l'athérosclérose et du diabète de type II dans des modèles animaux, 2) développer des modèles de souris transgéniques uniques ciblant le récepteur des oestrogènes alpha (ERα). Nous avons ainsi pu démontrer que ERα, et non ERβ, est absolument nécessaire pour la plupart des actions vasculoprotectrices et métaboliques. Cependant, les oestrogènes ont aussi des effets délétères à long terme sur l'utérus et le sein (en partie via leur effet prolifératif qui augmente le risque de cancer), ainsi que sur le risque thrombo-embolique qu’ils augmentent.

ERα contient les 2 fonctions de transactivation indépendantes AF-1 et AF-2, et nous avons disséqué pour la première fois les rôles respectifs de ces 2 fonctions pour les actions de l'E2 in vivo (Résumé dans : From in vivo gene targeting of ERs to optimisation of their modulation in menopause. Br. J. Pharmacol. 2012;165:57-66). Ainsi, notre équipe a démontré que ERα AF-1 n'est pas requise pour les actions vasculoprotectrices de l’E2, alors qu'elle est nécessaire pour ses effets sur les organes reproducteurs. Nous avons également démontré que ERαAF-1 n'est pas nécessaire pour la prévention par l’E2 du développement de l’adiposité et de l'insulino-résistance en réponse à un régime gras. En revanche, ces différents effets bénéfiques sont totalement dépendants de ERα AF-2. Ceci nous a amené à proposer une nouveau type de modulation d’ERα, à savoir screener des molécules activant AF2>>AF1, ou encore favoriser l’activation ou l’expression préférentielle de l’isoforme ERα de 46kD, déficiente en AF-1, en cours de caractérisation dans le laboratoire.

Plus récemment, nous avons commencé à élucider le rôle de la fraction d'ERα localisée à la membrane plasmique, qui induit les effets «membranaires/non génomiques », grâce en particulier à la génération d’un modèle murin dont ERα est muté sur le site de palmitoylation (C451A-ERα). Il s’agit du premier modèle d'abolition des effets membranaires/non génomiques/rapides des œstrogènes, démontrant notamment qu’ils sont absolument nécessaires aux effets endothéliaux de l'E2 ,et de manière plus inattendue, également indispensables à la fertilité. L'activation sélective des effets membranaires pourrait permettre, pour sa part, d’obtenir une protection endothéliale.

Cette approche de dissection à l’échelle moléculaire et in vivo, des effets bénéfiques (vasculaires, métaboliques, osseux) et des effets indésirables/délétères sur les cibles de la reproduction (endomètre et glande mammaire), mais aussi du risque thrombo-embolique (impliquant le foie et les veines) est unique à ce jour dans le domaine des récepteurs des stéroïdes. Elle offre un nouvel éclairage sur les mécanismes responsables de la tissu-spécificité des effets des estrogènes et des modulateurs sélectifs du ER (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs).

Retombées attendues en santé Coopérations/partenariats

Notre ambition finale est de contribuer à l’optimisation de la modulation de ERα et au renouveau du traitement hormonal (TH) de la ménopause. Les outils et modèles murins que nous avons développés nous ont d’ores et déjà permis de mieux comprendre les mécanismes d'action des SERMs actuellement utilisés contre le cancer du sein (comme te tamoxifène). Surtout, ils contribuent au développement de deux nouveaux traitement: 1) Un foeto-oestrogène, l'Estetrol (E4), qui, fait remarquable, est dépourvu d'effets hépatiques, et en particulier d'effets sur les facteurs de coagulation, et pourrait donc ne pas augmenter le risque thrombo-embolique. 2) Une nouvelle approche de TH appelée Tissue Selective Estrogen Complex (TSEC), associant des estrogènes conjugués et un SERM (bazedoxifène), qui serait pour sa part le premier TH de la ménopause n’augmentant pas le risque de cancer du sein. L’E4 et le TSEC sont développés respectivement par les Laboratoires Mithra (Belgique) et Pfizer (USA) avec lesquels nous collaborons afin de mieux définir leurs mécanismes d’actions, et en particulier leurs impacts respectifs sur les mécanismes thrombotiques.