Membres de l'équipe

Loubieres
Pascale
(Technicien)

Loubieres Pascale (Technicien)

Burcelin
Remy
(Directeur)

Burcelin Remy (Directeur)

Collet
Xavier
(Directeur )

Collet Xavier (Directeur )

Heymes
Christophe
(Directeur )

Heymes Christophe (Directeur )

Blasco-Baque
Vincent
(MCU-PH)

Blasco-Baque Vincent (MCU-PH)

Azalbert
Vincent
(Technicien)

Azalbert Vincent (Technicien)

Minty
Mathieu
(Doctorant)

Minty Mathieu (Doctorant)

Thomas
Charlotte
(Doctorant)

Thomas Charlotte (Doctorant)

Murphy
Lucie
(ingénieur)

Murphy Lucie (ingénieur)

Germain
Alberic
(ingénieur)

Germain Alberic (ingénieur)

Comprendre c'est analyser. Notre objectif scientifique est d'analyser les mécanismes moléculaires contrôlant la glycémie, la lipémie et le remodelage cardiaque. Les résultats permettront de proposer de nouveaux biomarqueurs prédictifs et diagnostiques ainsi que des nouvelles solutions nutritionnelles et pharmacologiques préventives et thérapeutiques afin de réduire l’incidence mais également traiter les dérèglements métaboliques diabète, obésité, dyslipidémie, ainsi que certaines complications notamment cardiaques et hépatiques.

En nous concentrant sur les fonctions biologiques de l’intestin grêle nous avons été les premiers à identifier les mécanismes moléculaires de la détection du glucose par la sphère nerveuse entéro-vagale. Ces mécanismes impliquent la détection du glucose par le transporteur de glucose GLUT2 dans la sphère nerveuse entéro-vagale, l’activation de l’utilisation du glucose par les muscles faisant intervenir l’AMP-activated kinase, GLUT4, et les synthases de l’oxyde nitrique. Ils sont responsables de l’action de l’hormone intestinale Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1) essentiel au contrôle de la glycémie. La détection des lipides par l’intestin implique également la protéine SRB1 ce qui régule alors la lipémie postprandiale. Les acides biliaires font partis des mécanismes régulant cette fonction physiologique. Dans l’ensemble ces découvertes nous ont permis d’établir les bases moléculaires de l’axe intestin-cerveau-périphérie ainsi que les fonctions physiologiques impliquées.

A la recherche des mécanismes environnementaux responsables de la régulation de la détection moléculaire du glucose, des lipides et de l’action des incrétines nous avons découvert que le microbiote intestinal était causalement impliqué. Nous montrons qu’une dysbiose du microbiote intestinal notamment de l’intestin grêle induit une altération des défenses immunitaires innées, adaptatives et épithéliales ce qui favorise l’absorption de fragments bactériens de type LPS et peptidoglycan par l’épithélium intestinal ainsi que de bactéries entières qui transloque de la muqueuse intestinale vers les tissus notamment métaboliques pour établir un « microbiote tissulaire ». Ces fragments (endotoxémie métaboliques) et bactéries tissulaires ciblent les récepteurs CD14/TLR4, NOD1/2 et activent le système immunitaire périphérique afin d’initier une réaction inflammatoire bloquant la détection du glucose par les systèmes senseurs ce qui contribue à réduire l’action et la sécrétion d’insuline. Cette translocation est due à l’altération, par la dysbiose du microbiote, de la co-activation des lymphocytes Th17/22 par les phagocytes intestinaux. Certains de ces mécanismes sont similaires à ceux observés dans le cadre de l’insuffisance cardiaque induite par une ischémie cardiaque. Nous montrons ainsi que certaines bactéries contrôlent la production d'oxyde nitrique par l'intestin ce qui régule l'action du GLP1, sur le système nerveux entérique, une fois sécrété. Ce GLP-1 recrute l'axe intestin-cerveau-périphérie et contrôle de nombreuses fonctions telle que la sécrétion d'insuline et la fonction cardiaque. nous avons également fait évoluer notre concept en l'adaptant aux microbiotes buccaux, notamment parodontaux, papillaires, et salivaires. Une dysbiose du microbiote buccal modifie des constantes physiologiques métaboliques et cardiaques: glycémie, poids, insulinorésistance, stéatose hépatique...Nous disséquons les mécanismes moléculaires issus de bactéries impliquées telles celles du genre Porphyromonas. des bases de données cliniques étayent nos découvertes chez l'animal. Des études interventionnelles sont planifiées pour valider chez l'homme nos découvertes chez la souris. Plus récemment nous étudions l'effet synergique délétère de l'obésité et de la dysbiose du microbiote intestinal sur les fonctions cognitives. Un projet de recherche Européen THINKGUT en collaboration avec Girone en Espagne et une entreprise de biotechnologie ENTEROSYS en France financé par des fonds FEDER est en cours. Dans la même ligne d'analyse le projet BETINFLAM étudie la relation entre le microbiote le tissu adipeux humain et la régénération des cellules beta sécrétrices d'insuline. Ce projet et notamment financé par les fonds régionaux, et FEDER.

Nous définissons alors les premiers mécanismes moléculaires intestinaux à l’interface d’un facteur environnemental tel que le microbiote mucosal, du système immunitaire et du nerveux entérique pour le contrôle des fonctions métaboliques et cardiaques. Cette originalité nous permet de définir des cibles moléculaires intestinales contrôlant en cascade l’ensemble des fonctions impliquées dans la régulation cardiométabolique.

Ces avancées n'ont pu être réalisées que grâce à la mise au point des techniques originales d'exploration fonctionnelle de l'animal de laboratoire, de modélisations mathématiques de données multiOmics, et des modèles animaux uniques qui ont permis de générer de nouvelles hypothèses moléculaires et de valider leur relevance par l'expérimentation. Enfin, grâce aux cliniciens de notre équipe nous réalisons des bases de données cliniques internationales et des essais thérapeutiques pour transformer ces hypothèses en solutions potentielles. Les gains de connaissance et nouvelles techniques et approches sont à la base de la création d'entreprises de biotechnologie, support permanent de collaborations et d'innovations assurant nos recherches actuelles et les relais de croissance technique de demain.